Quando Mac, um menino tímido de 8 anos, é forçado a desistir de seu amigo imaginário, Bloo, ele encontra o lugar perfeito para ele: Foster's Home for Imaginary Friends. Lá, eles encontram muitos moradores da casa, como Eduardo, Wilt e Coco; bem como o pessoal da casa. Seus problemas parecem estar resolvidos até que é revelado que Foster's é um lar adotivo e centro de adoção e, se Mac não estiver lá no momento em que alguém tentar, outra pessoa poderá adotar Bloo. Para piorar as coisas, uma trama sinistra da má amiga imaginária Duquesa usa o irmão valentão de Mac, Terrence, de 13 anos, e coloca Bloo em perigo. Agora Mac e seus novos amigos de Foster's devem trabalhar juntos para salvar Bloo, o melhor amigo de Mac.